(抜粋①) 『臨床精神薬理』第25巻第４号 Apr. 2022

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(抜粋)　『臨床精神薬理』第25巻第４号 Apr. 2022 pp.383-389, 「統合失調症における糖脂質代謝障害の発症リスクに対する生物学的脆弱性と抗精神病薬治療の影響」久住一郎 　統合失調症患者は、一般人口に比べ10～20年平均余命が短いことが知られており、合併する身体疾患によることが指摘されている。 pic.twitter.com/cJy0DLod2o

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統合失調症患者や抗精神病薬服用者の突然死の原因として心筋梗塞などの心循環器系疾患が多くを占めること、剖検でも死因のはっきりしない突然死症例の合併基礎疾患として糖脂質代謝障害が多いことが報告されている。 　肥満やメタボリック症候群の要因の１つとして、第二世代抗精神病薬をはじめとする

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抗精神病薬の服用が挙げられている。しかし、未治療の初発統合失調症患者において、既に様々な糖脂質代謝障害が認められることが報告されており、統合失調症と糖脂質代謝障害の発症リスクに共通する生物学的脆弱性が存在することが想定される。事実、既に複数の共通した疾患感受性遺伝子も同定されて

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いるが、必ずしも一致した所見は得られていない。 　治療に用いられる抗精神病薬、特に第二世代抗精神病薬には糖脂質代謝系副作用の多いことが知られているが、メタボリック症候群合併の原因はそれだけではなく、遺伝学的要因や生活様式などの環境要因も関係している。

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統合失調症患者におけるメタボリック症候群の発症に関連する遺伝学的要因(多型性変異)についてのシステマティック・レビューによると、insulin-induded genes(INSIG)1,2、セロトニン5-HT₂ᴀ、5-HT₂ᴄ受容体、アドレナリン𝑎₁ᴀ,𝑎₂ᴀ受容体、methylenetetrahydrofolate reductase(MTHFR)、

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synaptosomal-associatedgenes(SNAP-25)、カンナビノイド受容体１(CNR1)、lipoprotein lipase(LPL)、meranocortin 4 受容体(MC4R)、レプチン(LEP)とその受容体(LEPR)、peroxisome proliferator-activated receptor-gamma(PPAR γ)などの遺伝子が報告されている。

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このうち、一部の遺伝子(INSIG1, INSIG2、𝑎₁ᴀ, 𝑎₂ᴀ受容体、SNAP-25、LEP、LEPRなど)はメタボリック症候群の感受性遺伝子と考えられており、一般人口でも認められる。一方、統合失調症の発症にも関連して、他形質発現(pleiotropic)すると考えられる遺伝子もあり、上記の

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5-HT₂ᴀ、5-HT₂ᴄ受容体、MTHFR、CNR1の他、catechol-O-methyltransferase(COMT)やbrain-derived neurotropic factor(BDNF)が挙げられる。 　臨床的な因子では、性別、年齢が高いこと、気分安定薬の併用、ベースラインと現在のBMIが高いこと、第二世代抗精神病薬の早期からの開始、長期間にわたる

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高用量の抗精神病薬治療、精神病症状、喫煙が、生化学的因子では、血中アディポネクチンの低値、C反応性蛋白(CRP)の上昇、白血球数の増加が、薬理遺伝学的因子では、5-HT₂ᴄ受容体rs1414334のCアレル(対立遺伝子)がメタボリック症候群の発症と関連していた。

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Clozapine服用者に限定した薬理遺伝学的研究のシステマティックレビューでは、5-HT₂ᴄ受容体やLEPをコードする遺伝子変異とBMI増加やメタボリック症候群発症との関連を示す報告が多かった。それらのメタ解析によると、5-HT₂ᴄ受容体rs381328のTアレル保有者においてCアレル保有者に比べて有意な

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BMI減少が認められている。 　統合失調症患者の糖尿病合併リスクは一般人口の約２倍と言われており、その原因は抗精神病薬の影響だけではなく、統合失調症と糖尿病に共通の病態メカニズムがある可能性が示唆されている。最近行われたメタ解析では、未治療あるいは初発の統合失調症患者やその親族に

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おいて２型糖尿病の発症が多いことや統合失調症患者の未発症第一度親族で糖耐性が障害されていることが報告されている。したがって、統合失調症と２型糖尿病の発症リスクに共通する生物学的脆弱性が存在することが想定される。 　近年のゲノムワイド関連解析(GWAS)のデータに基づくと、統合失調症と

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２型糖尿病の疾患感受性遺伝子は、それぞれ196、200遺伝子見つかっており、そのうち14遺伝子は両疾患に共通している。これらの遺伝子には、炎症関連遺伝子(APOE, IL10, TNF)と酸化ストレス関連遺伝子(GSTM1, MTHFR, PON1, SOD2, UCP2)が含まれている。さらに最近の研究では、統合失調症と２型糖尿病の

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疾患感受性遺伝子は、それぞれ402と890に増加しており、うち26遺伝子が共通しているとされる。 　上記の遺伝子は、頻度が比較的高いが、発症リスクへの効果が小さい１塩基多型(SNP)であるのに対し、統合失調症では、頻度は稀であるが、その効果が比較的大きいコピー数変異(CNV)が多く知られている。

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例えば、22q11.2欠損を有する人の20～30%で統合失調症を発症するが、肥満や２型糖尿病も出現しやすいと言われている。しかし、２型糖尿病では、発症リスクに対するCNVの効果は十分研究されておらず、統合失調症発症リスクに対する上位８つのCNV候補遺伝子のうち、B-cell CLL/ lymphoma 9(BCL9)のみが

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２型糖尿病の発症とも関連していると報告されている。 　遺伝学的要因に関連するものとして、塩基配列の変化を伴わず、ゲノムの有している情報を変化させる機構であるエピゲノムがある。エピゲノム要因として、DNAメチル化、ヒストンのアセチル化・メチル化修飾、マイクロRNAなどが知られており、

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環境要因により変化し、遺伝子発現状態の制御に寄与する。環境因子がDNAメチル化の変化を介して、糖尿病や虚血性心疾患などの成因となりうることを示す疫学的所見として Dutch Famine(オランダ飢餓)研究がある。 　これは第二次世界大戦末期のオランダにおいて低栄養状態に陥った母親から　#ウクライナ

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生まれた児が成長後に上記疾患の発症リスクが増加したことを報告したものである。妊娠中の栄養状態、母体の肥満や感染、精神的ストレスなどの様々なストレス暴露が生後の精神疾患の発症リスクを増加させることも知られており、今後、統合失調症と糖尿病の合併に関してもエピゲノムを介した共通の

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メカニズムの解明が望まれる。 　統合失調症患者に対する第二世代抗精神病薬の使用によって体重増加や糖脂質代謝障害の副作用を生じやすいことが報告されている。我が国の添付文書には、第二世代抗精神病薬全てにおいて、重要な基本的注意あるいは警告として、高血糖や糖尿病の悪化、

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糖尿病性ケトアシドーシス糖尿病性昏睡の出現の可能性があることが記載されている。一方、米国糖尿病学会(ADA)や米国精神医学会(APA)など４学会が合同で提案したコンセンサスガイドラインでは、糖尿病のリスクは、clozapine, olanzapineで最も高く、risperidone, quetiapineでは中程度、aripiprazole,

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ziprasidoneでは低いと評価されている。第一世代と第二世代抗精神病薬の影響を比較した大半の研究では、第二世代抗精神病薬服用者において糖脂質代謝系副作用がより出現しやすいことが示されている。また、児童・思春期や女性患者のほうが第二世代抗精神病薬による糖脂質代謝系副作用が出現しやすい

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とも言われている。 　抗精神病薬を新たに開始された統合失調症あるいは双極性障害患者を対象とした、１年間にわたる、我が国における前向きコホート研究では、clozapineやzotepineの使用により有意な血糖値所見の悪化(正常型から境界型または糖尿病型への進展)がみられたことが報告されている。

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抗精神病薬の用量や数は血糖値の悪化と有意に関連しなかったが、抗精神病薬をヒスタミンH₁受容体、ムスカリンM₁, M₃受容体、5-HT₂ᴄ受容体に高親和性を示す薬剤(clozapine, olanzapine, zotepine, quetiapine, levomepromazine)とそれ以外の薬剤に分けて解析すると、前者は低用量群に比べて

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高用量群で有意な血糖値の悪化がみられていた。 　通常、抗精神病薬による糖脂質代謝系副作用の評価は、慢性期の統合失調症患者を対象に行われることが多いため、多くの交絡因子が存在して、抗精神病薬それ自体の影響がどの程度あるのかがわかりにくい。

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第二世代抗精神病薬を服用した健康ボランティアを対象とした研究のメタ解析では、体重増加は14日間以上の服用で観察され、治療期間と明らかに関連していたが、インスリン感受性は治療期間とは無関係に低下していた。このことは、第二世代抗精神病薬が体重増加を引き起こすとともに、

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体重増加とは独立して糖代謝不全も引き起こす可能性を示している。 　以上のことから、第二世代抗精神病薬は体重増加とともに糖代謝不全の誘発にも直接関係しており、これによって２型糖尿病発症につながる可能性がある。体重増加が糖代謝不全と関連することは確かであるが、

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第二世代抗精神病薬が糖輸送、グリコーゲンやブドウ糖の新生に影響し、肝臓や平滑筋のようなインスリン感受性臓器におけるインスリン・シグナルを障害し、結果としてインスリン抵抗性をもたらしうる。第二世代抗精神病薬は、膵臓β細胞機能やインスリン分泌に対する直接作用を持ち、おそらくα細胞機能や

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グルカゴン分泌に対する作用も併せ持つ。このインスリン抵抗性への発展やβ細胞機能に対する影響が第二世代抗精神病薬による体重増加作用と相まって糖尿病発症を引き起こすメカニズムと考えられる。

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統合失調症患者において２型糖尿病の出現が多いメカニズムには、両疾患に共通する遺伝学的脆弱性や生物学的経路の他にも様々な要因が関与する。 　共通する危険因子は、不活発な生活様式や食事の偏りである。一方、統合失調症に特有な危険因子として、社会経済的状態が低いこと、認知機能障害の合併、 pic.twitter.com/EkbnaX8Hui

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抗精神病薬の使用が挙げられる。統合失調症の罹病期間が長いほど、糖尿病の発症リスクが増えるという報告もある。 　ゲノム関連研究で検討結果が一致しない要因として、統合失調症という疾患カテゴリーの不均一性、生活イベントに対する脆弱性や生活様式など多くの環境的因子の関与、神経炎症、

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酸化ストレス、視床下部ー下垂体ー副腎皮質系の機能異常などの両疾患に共通する病態メカニズムに影響する生物学的・環境的要因の存在などが挙げられる。しかしながら、多くの疫学研究から、統合失調症と２型糖尿病が合併しやすいことは明らかであり、共通する疾患感受性遺伝子の機能から推定される

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病態メカニズムが両疾患の合併に関連していることは間違いないようである。先制医療の観点から、これらの共通する病態メカニズムに働きかける治療の開発が期待されるが、複数の因子がお互いに関連しあっているので、１つの因子だけを標的にした治療では不十分である可能性もある。

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疾患に罹患することによってもたらされる食習慣や生活様式、抗精神病薬の使用などの様々な環境因子が複雑に関連しているので、抗精神病薬の副作用としてメタボリック症候群や２型糖尿病の発症を捉えると、様々な交絡因子が複雑に絡み合っているがゆえに、合併症の出現についての大きな個人差が生まれて

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いる可能性がある。ただ、実臨床の場面では、いかなる抗精神病薬が用いられていても、糖脂質代謝系の副作用を生じる可能性があることを勘案すると、抗精神病薬自体の高血糖リスクの高低にかかわらず、全ての対象症例において一律に注意深い血糖モニタリングが必要になる、という原則は変わらない。📃

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(抜粋₂)　『臨床精神薬理』第25巻第４号 Apr. 2022 pp.397-403, 「統合失調症における凝固系の脆弱性と抗精神病薬治療の影響」光野真登・古郡規雄・下田和孝 　統合失調症の患者は健常人と比較して突然死が多いことが知られている。その原因の一つに静脈血栓塞栓症(venous thromboembolism : VTE)が pic.twitter.com/tEDtRr50Nw

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VTEとは、深部静脈血栓症(deep venous thrombosis : DVT)と、それに続発して生じる肺血栓塞栓症(pulmonary thromboembolism : PTE)を併せた総称である。 　凝固経路の調節障害、特に組織プラスミノーゲン活性化因子(t-PA)活性およびプロテインS活性が統合失調症の病因に関与しているという仮説が

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2016年に報告されている。この仮説は、薬物未投与の統合失調症において、抗リン脂質抗体、サイトカイン値の上昇、高インスリン血症、高ホモシステイン血症など、tPA活性に影響を及ぼす疾患の有病率が高いことによって裏付けられている。 　著者らは、統合失調症患者群と対照群を、tPA活性に影響を

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与える因子に関してスクリーニングした。遊離プロテインSおよび機能性プロテインCは、tPAインヒビターを阻害する複合体を形成し天然の抗凝固剤としての働きを行うが遊離プロテインS欠乏症が統合失調症患者に非常に多く認められる一方で、対照群では認めらなかった。

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これに対して、全参加者においてプロテインC値が正常であった。このことからプロテインSがプロテインCとは無関係に統合失調症に関与している可能性が示唆された。また、プロテインS欠乏症患者の一親等の親族が統合失調症を発症するリスクが対照群の145倍であったこともプロテインSが統合失調症に

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関与していることを示唆している。研究に参加した慢性患者および急性エピソード中の患者は、tPAやプロテインS活性に影響を及ぼす３～６個の因子を有していたが、寛解期の患者は最大２個の因子を有しているのみであり、tPAやプロテインS活性に影響を及ぼす複数の因子の存在が統合失調症表現型の完全な

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発現に関与している可能性があると推察した。 　Clozapine治療とVTEとの関連性について、1991～1993年に米国クロザリル国立登録に登録された67,072人の患者を対象とした研究では、過去にclozapineを内服していた者と比較して、現在もclozapineを内服している者では、致死的な肺塞栓症のリスクが５倍で

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あった。さらに、現在のclozapine使用者において、肺塞栓症による死亡は、自殺や事故のような外因死に次いで、２番めに多い死亡原因であることがわかった。 　Parkerらは第二世代抗精神病薬は第一世代と比較してVTEが高リスクであり、また低力価の方が高力価よりも高リスクであると報告している。

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VTFにおける血栓形成の成因は、Virchowの３徴(血流停滞、血管内皮障害、血液凝固能亢進)に分類され、それぞれに属する危険因子が知られている。 　内皮障害では、好中球から誘導されるサイトカインや組織因子により内皮機能不全が生じて凝固が促進される。

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凝固能亢進では線溶系を凌駕して凝固系が促進され続けた状態となる。血流停滞では好中球の内皮接着や内皮の低酸素状態が促進される。これらの要因が相互に関連することで血栓が形成されると考えられている。 　抗精神病薬は、鎮静効果で患者の不動化をもたらし、下肢のうっ血、血液貯留を引き起こす。

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これにより患者に静脈血栓症を生じやすくする可能性がある。しかしながら、他のメカニズムも関与している可能性がある。統合失調症患者には肥満が多く、抗精神病薬はしばしば不動化を誘発し、肥満は線溶活性の低下と関連している。また、肥満はうっ血性心不全および心筋梗塞等の疾患と関連している。

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これらの疾患はいずれもVTEのリスクを増大させる可能性がある。肥満はまた、脂質異常症、トリグリセリド値の上昇、高比重リポ蛋白コレステロール値、総コレステロール値の上昇などの特徴を伴うメタボリックシンドロームの一部であり、男性および閉経後の女性の線維素溶解異常とも関連している。

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また、免疫グロブリンループスアンチコアグラントおよび抗カルジオリピン抗体を含めた血中抗リン脂質抗体は、血栓症のリスク増加と関連している。抗カルジオリピン抗体値は、第一世代抗精神病薬およびclozapineを服用している患者ではしばしば上昇することが報告されている。

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しかしながら、ループスアンチコアグラントおよび抗カルジオリピン抗体の力価の上昇は、投薬を受けていない精神病患者の高い割合でも認められている。また、全身性エリテマトーデスおよび関連する自己免疫疾患の報告例とは対照的に、抗精神病薬によるループスアンチコアグラントおよび抗カルジオリピン

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抗体が血栓塞栓症と関連する可能性は低いと推測されている。 　多くの抗精神病薬がセロトニン(5-HT2A)受容体に拮抗する。これらの受容体は血小板にも存在するため、抗精神病薬が血小板凝集に影響を与えるという仮説も提唱されている。しかし、逆説的に、この機序を検討した大部分の研究では、

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VTFのリスクが低いことが示唆された。 　また最近、抗精神病薬投与による高プロラクチン血症がVTFに関連していることが発表された。この研究では、高プロラクチン血症が抗精神病薬を投与されている男性における活性化凝固マーカーの増加と関連することを示し、これはプロラクチン濃度のモニタリングと